來(lái)源：新浪財(cái)經(jīng) 原祎鳴
近日，一款稱(chēng)可媲美輝瑞新冠特效藥Paxlovid的VV116的臨床研究結(jié)果，拉動(dòng)了君實(shí)生物20%的股價(jià)漲幅。
然而，新浪財(cái)經(jīng)了解到，該臨床試驗(yàn)存在不小的“貓膩”，多位人士都指出，VV116與Paxlovid的這場(chǎng)頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到研究靶點(diǎn)、試驗(yàn)終點(diǎn)都存在著不小的問(wèn)題。
而僅僅基于這項(xiàng)臨床試驗(yàn)，還遠(yuǎn)不足以支撐國(guó)家藥監(jiān)局對(duì)其獲批的條件。
此外，其背后研發(fā)藥企君實(shí)生物創(chuàng)立十年來(lái)從未盈利，業(yè)內(nèi)有觀(guān)點(diǎn)稱(chēng)，這種公開(kāi)股權(quán)融資金額超過(guò)百億，但完全依靠外部融資輸血的發(fā)展模式難有持續(xù)性。
成功背后的貓膩
近日，國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上發(fā)表了一篇有關(guān)中科院上海藥物研究所和君實(shí)生物共同開(kāi)發(fā)的新冠抗病毒藥VV116的文章。該文章披露到，VV116在3期非劣性臨床試驗(yàn)中取得了良好效果。
對(duì)此，君實(shí)生物方面表示，這是NEJM發(fā)表的首個(gè)中國(guó)自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗(yàn)。該研究是奧密克戎變異株流行期間首個(gè)針對(duì)中國(guó)新冠患者開(kāi)展的小分子口服抗病毒藥物“頭對(duì)頭”（非安慰劑對(duì)照的試驗(yàn)）III期臨床研究。結(jié)果顯示，研究主要終點(diǎn)達(dá)到設(shè)計(jì)的非劣效終點(diǎn)，相比PAXLOVID，VV116組的臨床恢復(fù)時(shí)間更短，安全性方面的顧慮更少。
然而，仔細(xì)看過(guò)NEJM上發(fā)表的的詳細(xì)內(nèi)容后，一生物學(xué)專(zhuān)家張廣（化名）和一證券人士李全（化名）都表示，VV116披露的臨床試驗(yàn)從試驗(yàn)設(shè)計(jì)到研究靶點(diǎn)、試驗(yàn)終點(diǎn)都有著不小的問(wèn)題。
具體來(lái)看試驗(yàn)過(guò)程，研究在2022年4月4日至5月2日新冠變異毒株Omicron期間共入組771名輕、中癥新冠感染者參與者接受了隨機(jī)對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)，分別384名和387名參與者口服了5天研究結(jié)果。
患者服用VV116和Paxlovid的恢復(fù)時(shí)間分別為4天和5天。因此研究認(rèn)為，相比Paxlovid，VV116在持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間方面具有非劣效性。
此外，受試者的癥狀持續(xù)癥狀消退的時(shí)間和新冠病毒RNA檢測(cè)轉(zhuǎn)陰時(shí)間在VV116和Paxlovid之間沒(méi)有顯著差異。到服藥第28天，兩組中都沒(méi)有參與者死亡或進(jìn)展為重癥或死亡。
從臨床試驗(yàn)的表面上看起來(lái)，VV116的確不比Paxlovid差，但張廣指出，該試驗(yàn)中并未有安慰劑的對(duì)照，而眾所周知的是，新冠是自限性疾病，大多數(shù)人不吃藥漸漸也可以緩解，如果沒(méi)有安慰劑就無(wú)法衡量有效性。
“如果一部分受試者吃的是糖丸，有可能轉(zhuǎn)陰時(shí)間也差不多，那能不能說(shuō)糖丸對(duì)比Paxlovid也有非劣性呢？”
此外，該試驗(yàn)的目標(biāo)是比對(duì)VV116和Paxlovid在患者獲得持續(xù)緩解的需要時(shí)間，但VV116的試驗(yàn)入組人數(shù)中75%都是接種過(guò)新冠疫苗的人群；而Paxlovid的試驗(yàn)入組人群是沒(méi)有打過(guò)新冠疫苗的高危人群。兩者的入組人群標(biāo)準(zhǔn)不一樣，很難直接比較有效性。
更為重要的是，在美國(guó)、英國(guó)，Paxlovid已經(jīng)得到證實(shí)對(duì)輕中癥新冠患者的效果并不好，既然是在做頭對(duì)頭試驗(yàn)，就應(yīng)該對(duì)比對(duì)重癥的效果。
李全補(bǔ)充說(shuō)道，除了臨床試驗(yàn)對(duì)象不對(duì)，試驗(yàn)設(shè)計(jì)也有問(wèn)題。該臨床試驗(yàn)其有兩個(gè)終點(diǎn)，癥狀減輕和病毒載量下降。但病毒載量下降沒(méi)有辦法在臨床上操作，“導(dǎo)致患者不舒服的是咳嗽、流鼻涕、發(fā)燒等癥狀，最后住院也是因?yàn)榘Y狀，而非病毒載量的高低。在臨床上面，醫(yī)生無(wú)法通過(guò)模擬病毒載量的高低來(lái)決定這個(gè)病人是否該出院，這是個(gè)無(wú)法操作的指標(biāo)。”
其次，因?yàn)闆](méi)有明確的數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，癥狀減輕也有很大的主觀(guān)判斷。但Paxlovid的標(biāo)準(zhǔn)是入院試驗(yàn)數(shù)，住院是一個(gè)可以量化的標(biāo)準(zhǔn)，其核心是防止輕癥轉(zhuǎn)重癥。
此外，張廣和李全都提到的是，該試驗(yàn)是單盲而非雙盲。在這次試驗(yàn)中，受試者清楚自己吃的是Paxlovid還是VV116，而在這個(gè)過(guò)程中，受試者的心理因素也會(huì)對(duì)結(jié)論起到一定的作用。
該試驗(yàn)也因而無(wú)法保證服藥人群不會(huì)同時(shí)服用其它的藥。李全舉例說(shuō)到，十余年前，重慶啤酒做了一款乙肝治療疫苗試驗(yàn)，但是當(dāng)時(shí)市場(chǎng)有傳聞稱(chēng)，機(jī)構(gòu)找到了受試者本人，讓其同時(shí)服用抗病毒的乙肝藥物，因此如果不是隨機(jī)雙盲，很難保證試驗(yàn)不受外界條件干擾。
只有資本市場(chǎng)歡喜？
2022年5月，君實(shí)生物就發(fā)布公告稱(chēng)，VV116對(duì)比輝瑞Paxlovid早期治療輕中度COVID-19的三期臨床試驗(yàn)達(dá)到主要研究終點(diǎn)。在公告發(fā)布次日，君實(shí)生物股價(jià)暴跌，在科創(chuàng)板和港股價(jià)格跌幅一度分別超過(guò)15%和10%。顯然，君實(shí)生物公布的這一試驗(yàn)結(jié)果，并未說(shuō)服投資者。
而這一次披露的試驗(yàn)內(nèi)容與去年5月發(fā)布的并未有明顯區(qū)別，唯一的不同是其發(fā)表在了頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上，而這次卻實(shí)實(shí)在在拉動(dòng)了次日君實(shí)生物20%的股價(jià)上漲。
李全表示，仔細(xì)看君實(shí)生物當(dāng)天的股價(jià)變動(dòng)不難分析出，君實(shí)生物在發(fā)布消息后的漲幅并非從早盤(pán)開(kāi)始，而是尾盤(pán)才拉升，這明顯是證券市場(chǎng)在參與炒作的結(jié)果。“如果該試驗(yàn)從一開(kāi)始大家就都知道好，那應(yīng)該是早盤(pán)直接漲停。”
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